DNA konformasyonel değişikliklerin rodentlerde yaşam uzunluğu ve kanser direnci üzerine etkilerinin incelenmesi

Abstract

Günümüzde güncel araştırmalar, DNA genetik kodunun ötesine geçerek kanser, kalıtsal hastalıklar, yaşlanma süreci ve gen ekspresyonunu önemli ölçüde etkileyen yapısal varyasyonlara odaklanmaktadır. DNA’nın B formundan A veya Z formuna geçişi gibi konformasyonel değişiklikler, molekülün esnekliği, stabilitesi ve hasara karşı direnci üzerinde belirleyici rol oynar. Şeker halkası büzülmeleri ve DNA metilasyonu gibi moleküler faktörler bu yapısal dönüşümlerde etkili olmaktadır. Bu çalışma, iki farklı kemirgen türünde DNA konformasyonel değişiklikleri ile yaşam süresi ve kanser direnci arasındaki olası ilişkileri inceleyen ilk çalışmadır. Uzun ömürlü ve doğal kanser direnci yüksek Nannospalax xanthodon ile nispeten daha kısa ömürlü ve kanser duyarlılığı daha fazla olan Rattus rattus’a ait karaciğer DNA örnekleri, kızılötesi spektroskopisi ve temel bileşen analizi (PCA) ile değerlendirilmiştir. Analizler, N. xanthodon’da DNA’nın A formundan B ve Z formlarına geçişlerin daha yaygın olduğunu, her iki türde de baskın formun B formu olduğunu göstermiştir. N-tipi (C3-endo) şeker büzülmeleri N. xanthodon’da belirgin şekilde fazla iken, B tipi DNA’ya özgü S-tipi büzülmeler bu türde daha düşük düzeylerde saptanmıştır. Ayrıca, nükleobaz metilasyonuna bağlı yapısal modifikasyonlardaki türler arası varyasyonlar nicel olarak ortaya konmuştur. Elde edilen bulgular, N. xanthodon’un uzun ömürlülüğü ve kanser direnci ile sahip olduğu DNA yapısal özellikleri arasında anlamlı bir ilişki olabileceğini desteklemekte; farklı DNA konformasyonları ile omurga ve baz-şeker bileşenlerinin, yaşlanma ve kanser gelişimini baskılama süreçlerinde önemli roller oynayabileceğine dair yeni ipuçları sunmaktadır.

Contemporary research increasingly moves beyond the genetic code of DNA to focus on structural variations that significantly influence cancer, hereditary diseases, aging, and gene expression. Conformational changes, such as the transition of DNA from the B form to the A or Z forms, play a critical role in determining the molecule’s flexibility, stability, and resistance to damage. Molecular factors such as sugar puckering and DNA methylation contribute to these structural transformations. This study represents the first investigation into the potential relationships between DNA conformational changes, lifespan, and cancer resistance in two rodent species. Liver DNA samples from the long-lived and naturally cancer-resistant Nannospalax xanthodon and the comparatively shorter-lived and cancer-susceptible Rattus rattus were analyzed using infrared spectroscopy and principal component analysis (PCA). The results revealed that N. xanthodon exhibited more frequent transitions from the A form to the B and Z forms of DNA, while the B form was predominant in both species. N-type (C3-endo) sugar puckers, associated with the A and Z forms, were notably more prevalent in N. xanthodon, whereas S-type puckers characteristic of B-form DNA were detected at lower levels in this species. Additionally, interspecies variations in nucleobase methylation–associated structural modifications were quantitatively assessed. The findings support the hypothesis that the unique DNA structural characteristics of N. xanthodon may be linked to its longevity and cancer resistance. Moreover, they provide novel insights into how different DNA conformations, along with backbone and base–sugar structural features, may play significant roles in modulating aging and suppressing cancer development.