Akut lenfoblastik lösemide MDM2'nin farmakolojik inhibisyonunun klinik öncesi yöntemlerle araştırılması

Abstract

Akut lenfoblastik lösemiye (ALL) yönelik mevcut tedavilere rağmen, terapi sonucu hastalığın yüksek klinik değişkenliği, özellikle yüksek risk özelliklerine sahip hastalar için yeni tedavi stratejileri gerektirmektedir. TP53 geninin kodladığı ve genomun koruyucusu olarak bilinen tümör baskılayıcı protein p53, tümör gelişiminin engellenmesinde önemli rol oynamaktadır. ALL vakalarının %90'ından fazlası başlangıçta yabani tip TP53'ü barındırır. Yabani tip TP53'ten kodlanan ancak TP53 mutasyonları ve MDM2’nin aşırı ekspresyonu gibi çeşitli nedenlerle işlevini kaybeden p53'ün yeniden aktivasyonu, kanser tedavisinde ilgi çekici bir terapötik yaklaşımdır. p53, birincil baskılayıcısı olan MDM2 proteinini hedef alarak genotoksik olmayan bir şekilde aktive edilebilir. Günümüzde MDM2 inhibitörlerini içeren klinik denemeler, bu tedavilerin kanser tedavisi stratejilerine dahil edilmesine olan ilgiyi yansıtan, giderek artan sayıda araştırma kapsamında yürütülmektedir. Erken faz klinik denemeleri, geliştirilen bileşiklerden biri olan idasanutlin'in (RG7388) umut vaat ettiğini ortaya konulmuştur. RG7388, geliştirme potansiyeli, seçiciliği ve biyoyararlanımı olan ikinci nesil bir MDM2-p53 bağlanma inhibitörüdür. Bu çalışmanın amacı, RG7388'in ALL için terapötik bir strateji olarak etkinliğini hücre hatlarında değerlendirmek ve daha ileri araştırmalar için bir ön veri oluşturmaktır. RG7388, çeşitli TP53 mutasyon profillerine sahip beş ALL hücre hattından dördünde canlılığı azaltırken, yalnızca bir hücre hattı yüksek direnç sergiledi. RG7388, apoptozun içsel ve dışsal yollarında yer alan p53 hedef genlerinin yukarı regülasyonu ile pro-apoptotik gen ekspresyonları indüklendi. Bu araştırmada RG7388, yeni bir tedavi stratejisi olarak ALL hücrelerinde klinik öncesi yöntemlerle araştırıldı. Bu çalışma daha fazla fonksiyonel araştırma ve in vivo değerlendirme önermektedir ve p53-fonksiyonel ALL'nin MDM2 inhibitörleriyle tedavi edilmesi ihtimalini vurgulamaktadır.Despite available treatments for acute lymphoblastic leukemia (ALL), the disease's high clinical variability necessitates new therapeutic strategies, particularly for patients with high risk features. The tumor suppressor protein p53, encoded by the TP53 gene and known as the guardian of the genome, plays a crucial role in preventing tumor development. Over 90% of ALL cases initially harbor wild-type TP53. Reactivation of p53, which is encoded from the wild type TP53 but lost its function for several reasons, is an attractive therapeutic approach in cancer treatment. p53 can be activated in a non-genotoxic manner by targeting its primary repressor, the MDM2 protein. Clinical trials involving MDM2 inhibitors are currently being conducted in a growing body of investigation, reflecting of the interest in incorporating these treatments into cancer treatment strategies. Early-phase clinical trials have demonstrated the promise of idasanutlin (RG7388), one of the developed compounds. It is a second-generation MDM2-p53 binding antagonist with enhanced potency, selectivity, and bioavailability. The aim of this study is to evaluate the efficacy of RG7388 as a therapeutic strategy for ALL and to investigate its potential impact on improving treatment outcomes for high-risk patients. RG7388 potently decreased the viability in four out of five ALL cell lines with diverse TP53 mutation profiles, whereas only one cell line exhibited high resistance. RG7388 induced a pro-apoptotic gene expression signature with upregulation of p53-target genes involved in the intrinsic and extrinsic pathways of apoptosis. In this research, RG7388 was investigated with pre-clinical methods in ALL cells as a novel treatment strategy. This study suggests further functional research and in-vivo evaluation, and it highlights the prospect of treating p53- functional ALL with MDM2 inhibitors.