Neuroepigenomics

Abstract

Epigenetik, DNA’nın nükleotid dizisinde herhangi bir değişim olmadan gen işlevinde ortaya çıkan kalıcı değişiklikler olarak tanımlanmaktadır. Organizmanın gelişim döneminde çevresel etkilere bağlı olarak gen ifadesinde değişiklik olmasını sağlayan önemli epigenetik mekanizmalar arasında DNA metilasyonu, histon uyarlamaları, baskılama (imprinting), protein konfigürasyonunda ki değişimler ve RNA-ile indüklenen sessizleşme (RNA-induced silencing) sayılmaktadır. Kromatinin dinamik yapısı, DNA metilasyonu ve histon uyarlamalarının geri dönüşümlü epigenetik kalıbıyla kontrol edilmektedir. Epigenetik mekanizmaların beyin işlevlerinde kalıcı değişikliklere de aracılık ederek birçok nörogelişimsel ve nörodejeneratif hastalığın oluşumunda rolünü ortaya koymaktadır. Epigenetik mekanizmalar beslenme, annenin bakım/ davranış özellikleri, hormonlar ve ilaçlar gibi çeşitli çevresel uyaranlardan oldukça etkilenmektedir. Yaşamın erken dönemlerinde maruz kalınan özgün hormonal etkiler, yaşamın daha sonraki dönemlerinde de hormonal baskılanmayla hedef organların bu hormonun etkisine duyarlığını kalıcı olarak değiştirmeye neden olmaktadır. Beynin uyum kapasitesini aşan stres koşulları bilişsel işlevleri olumsuz etkileyerek patolojik süreçleri başlatabilmektedir. Anormal DNA metilasyonu, anormal nöronal fonksiyonla, postnatal ölümle ve azalmış nörogenezisle sonuçlanmaktadır. H3K9’a özgün metiltransferaz (EHMT1) ve H3K4’e özgü histon demetilazdaki (JARID1C/SMCX) epimutasyonlar sırasıyla mental retardasyon ve otizmden sorumlu tutulmaktadır. Şizofreni ve duygudurum bozukluklarının, DNMT genlerini içeren DNA yeniden modellenmesi ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir. Şizofreni, bipolar bozukluk ve psikozlu hastaların beyin dokularındaki hipermetilasyonun, reelin proteininin ekspresyonunu baskıladığı gösterilmiştir. Şizofrenili hastalarda korteksin birinci piramidal tabakasında DNA promotor bölgesinde reelin hipermetilasyonu saptanmıştır. H3K4’e özgü bir metiltransferaz olan MLL1 hipokampal sinaptik aktivite için temeldir ve şizofrenideki kortikal işlev bozukluğuyla ilişkilendirilmektedir. Yine şizofrenide fetal periyoddan çocukluğa, oradan da yetişkinliğe geçiş sırasında prefrontal GABAerjik inhibitör internöronlarda H3K4 metilasyonunda ilerleyici bir upregülasyon belirlenmiştir. Epigenetik mekanizmalardan etkilenen GAD67’yi kodlayan genin de şizofreni ve bipolar bozukluk patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir.